中國基因測序儀往事
2019/09/28
從關山難越,到部分引領,中國基因測序儀的研制開發攀越關山、跋涉荊棘,經歷了起伏跌宕的20年。

9月9日,來自深圳的消息,國產基因測序儀DNBSEQ-T7(原命名MGISEQ-T7)正式交付商用。從去年10月發布以來,諸多業內人士和媒體將T7譽為中國基因產業突破上游技術壁壘,實現跨越發展的現實主角。

從關山難越,到部分引領,中國基因測序儀的研制開發攀越關山、跋涉荊棘,經歷了起伏跌宕的20年。


杜爾貝科

1986年,一位名叫杜爾貝科的美國生物學家震驚了醫學界。他發表了一篇名叫《癌癥研究的轉折點——人類基因組的全序列分析》文章,首次提出了從基因角度研究癌癥,攻克癌癥的新思路。

在20世紀前后,好奇的人類已經在探索未知的路上開展了兩大科學工程,其中一個叫做“曼哈頓原子彈計劃”,另一個則是大家熟知的“阿波羅登月計劃”。

在杜爾貝科發表的這篇論文過去4年的時間,美國國立衛生研究院和能源部宣布了第三項人類科學工程:“人類基因組計劃”。

這個計劃將測定組成人類染色體所包含的核苷酸序列,從而繪制人類基因組圖譜,最后達到破譯人類遺傳信息的最終目的。

跟原子彈和登月計劃不同的是,人類基因組計劃是一項跨國跨學科的科學探索工程,因為人類種族多樣,遍布全球,只靠美國一己之力無法完成。起初,英、日、法、德等國家先后加入。


Jay Flatly  Illumina

在美國,一名叫福萊特利(Jay Flatly)的年輕人成為了人類基因組計劃”的一員。8年之后,他被一家剛剛融資不久的基因公司招入麾下。時至今日,這家公司已經是全球市場份額最大的基因測序儀制造公司。公司的名字叫Illumina,而這家公司的董事會執行主席正是福萊特利。


汪建 華大基因

同樣是在90年代,有一位比福萊特利小一歲的中國研究員在“人類基因組計劃”中跳了出來,他跟幾位中國科學家一起,代表中國承擔了人類基因組計劃的1%測序任務,即人類3號染色體短臂上約3000萬個堿基對的測序任務。中國也成為“人類基因組計劃”的第六個、也是最后一個參與國。 這位研究員叫做汪建,幾乎跟Illumina同一時間,汪建等人在1999年成立了中國第一家基因公司——華大基因(下稱華大),2016年4月,華大下屬測序設備業務板塊——深圳華大智造成立,后者也在今天成為了測序儀領域的明星公司。


在 “人類基因組計劃”完成后的20年后,華大和Illumina都站上了基因領域的技術和商業之巔。一家在中國被認為“基因界的騰訊”,另外一家則是長期以來基因組分析工具的霸主。

但福萊特利和汪建可能都不曾想到,曾經聯手為人類秘密做出貢獻的兩位科學家,會在若干年后短兵相接。

2019年的三個月時間里,這兩家公司已經在專利戰上有了超過5次的交鋒。4月至6月,Illumina先是在德國、丹麥等地對華大智造發起專利訴訟。5月,華大智造則在美國起訴Illumina專利侵權。

在更早之前,兩家公司已經在基因測序儀領域進行著激烈的“賽馬”。


DNBISEQ-T7

2018年10月,華大智造發布了自主研發的超高通量基因測序儀——“DNBISEQ-T7”(發布時產品名MGISSEQ-T7)。這臺堪稱“超級生命計算機”日產出數據達6Tb,算得上是目前全球日生產能力最強的基因測序儀。

另一方面,2018年年末,Illumina斥資12億美元收購PacBio,除此之外,Illumina公司MiSeq?Dx基因測序儀獲得國家藥品監督管理局的批準上市。

這是基因測序設備領域第一次如此密集、針對性的兩家公司的技術交鋒。基因測序儀領域的冠亞軍,正在掀起了一場有史以來最兇猛的技術之戰。

嶄露頭角的中國基因測序儀,也因此被全球生命科技產業鏈所廣泛關注。從萌芽、潛行、到突破、對決,中國基因測序儀往事精彩紛呈,足堪“回味”。

測序儀的15年往事

“登上月球和治愈癌癥,你覺得哪個更容易實現?”上世紀美國媒體的一次民調中,被問到這個問題的多數人都會回答,癌癥可能治愈,登上月球是不可能的。

然而時至今日,阿波羅號飛船已經登月50年,人類依舊奮斗在治愈癌癥的征途中。今天,生物醫學界對癌癥的其中一個主要共識是:癌癥是一類基因病,幾乎所有癌癥都是由于基因的變化(突變)引起的。可以說,人類攻克癌癥的第一步就是破譯基因序列。

但在本世紀初,第一個個人全基因組測序耗費13年,花費30億美元才得以繪制完成,這也基因科技難以快速突破和普及的主要原因。

成本,速度,質量是基因測序領域的三大要義。做好以上三點,才可能獲取足夠多的基因數據量,以構建龐大的數據庫,進一步探究某個基因的變異所代表的確切含義。換句話說,癌癥的秘密,人體生老病死的秘密,萬物生長的秘密都受控于生命的遺傳密碼——基因組,但要更高質量、更快速和更低成本獲取這些數據,實現對生命的認知和掌控,需要的核心工具就是基因測序儀。

有醫學領域的研究人士表示,只有測序儀不斷迭代推動測序成本下降,整個基因科技產業才可能走進公眾醫療領域,進而擁有商業前景。

一位基因領域的研發人士曾對記者說:因為測序儀制造需要整合光、機、電、液、生化、芯片、算法等諸多前沿學科能力,并且需要經過長期磨合。因此,基因測序儀技術壁壘極高。

在“人類基因組計劃”過去的15年里,涌現了大量投身測序儀制造的公司,在技術和商業的更迭中,這些公司也不斷經歷起伏、消失、競合。

最初的市場領先者是美國應用生物系統公司(ABI),這家公司在上世紀80年代中期設計了第一臺自動熒光測序儀,幫助生命科學研究進入了自動測序的新時代。但新時代并不總是開滿“鮮花”,進入新世紀后,它的領先地位就被撼動了。

測序儀的另一個浪潮出現在2005年,幾家推動行業格局嬗變并影響至今的公司開始嶄露頭角。

這一年,第一臺高通量基因測序儀由454公司推出,這是第一個基于焦磷酸測序原理的高通量基因組測序系統。隨后,羅氏公司以1.55億美元收購了454公司,并在2006年推出了更新的GS FLX測序系統。

同是在2005年,出現一家叫做Complete Genomics的公司(簡稱CG),具備自主研發測序儀的能力,且有測序儀產品。在日后,這家公司對于中國測序儀的發展有著極為重要的意義。

第二年,Solexa公司也推出了自己的測序儀系統——Genome Analyzer,簡稱GA。2007年,Illumina公司以6億美元的高價收購了Solexa,使GA得以商品化,自此進入快速發展階段。

2008年,ABI與Invitrogen合并,成立了Life Technologies。并在兩年后推出了Ion PGM桌面型測序,而在2013年,這家公司就被Thermo Fisher所收購。

在諸多西方公司的努力下,基因測序的成本也開始不斷下降。通過測序設備和技術的迭代,顯著降低測序成本并進而贏得市場優勢,也成為基因測序領域諸多競合、并購的背后邏輯,草蛇灰線,深刻影響今日的行業格局。

一個數字是,2010年,全基因組測序的成本已經從億元的成本開始下降到了5000美元。2011年,進一步降至4000美元。

對于此時遠在中國的華大基因來說,在過去很長一段時間,其技術積累都在基因組學研究與基因測序技術應用,而不是上游測序儀。

2000年,汪建和他的團隊第一次被大眾所了解。時任美國總統克林頓、英國首相布萊爾宣布人類基因組工作框架圖繪制完成之時,特別感謝了中國的科學家。

緊接著華大自主啟動、獨立完成了第一個大型項目:水稻基因組。

令華大更加聲名鵲是起在3年后。在非典肆虐,用30個小時就測出了SARS病毒序列,用96個小時做出了SARS檢測試劑酶聯免疫試劑盒。

有媒體報道稱,在2004年,華大曾想過自主研發基因測序儀,并計劃在杭州進行國產化嘗試,但最終未果。

2007年,華大從中科院體系分離,南下落戶深圳。同在這一年,美國公司Illumina基于邊合成邊測序方法的高通量測序儀開始投入市場,基因科技迅速迭代突破,國際科技競爭越來越激烈。

做上游硬件還是中下游應用?選擇測序儀還是測序服務?在基因領域奮戰的公司們紛紛做出抉擇。當時,投身中國基因測序的力量,還在市場化的浪潮里起伏不定,國產測序儀不得其門而入。

測序儀戰爭的前夜

時間來到2010年。

經過了超十年的發展,華大已經形成了較為成熟的業務,公司主要的領域集中在產業的中下游,即測序業務。但在上游測序設備則幾乎處于空白地帶。

缺乏測序儀的華大在當時面臨著艱難的境遇。基因測序服務業務正在大幅上升,受制于測序平臺能力有限,華大不得不需要購入大量的測序儀,重新“武裝”測序平臺。

當時全球最好的測序儀制造公司之一就是Illumina。Illumina當時在技術上具有前瞻性,新型測序儀既保留了邊合成邊測序的模式,也增加了光學和系統設計,這讓華大創始人汪建頗為心動。

最終,為了購買Illumina的儀器,華大和汪建走了一步震動行業的“險棋”。當時,華大資金有限,便向中國國家開發銀行申請了15億美元的信貸,而其中花費了1億美元購買128臺Illumina生產的HiSeq2000測序儀,每臺的市場價為69萬美元左右,相當于一臺豪華跑車的價格。

頂著外界的質疑,華大斥巨資購入了Illumina的儀器。當時對于這個舉動的質疑之一是,測序技術更迭迅速,儀器價格會下降很快,是否有必要購買這么多臺、如此昂貴的測序儀;質疑之二,是否真的有這么大的市場,來支撐這128臺測序儀的運轉。

但最終從結果來看,華大賭對了。

在買入設備之后,其中的88臺儀器部署在華大香港中心,20臺放在深圳總部,其他放在各地實驗室,為全球客戶提供服務。

2010年,華大的營收突破十億。2009年,這一數字還只是3.43億元。利用這128臺測序儀,華大一躍成為全球最大的基因組學研究機構。

這項合作也讓Illumina收獲頗豐。一個數據是,華大的訂單是Illumina迄今為止最大的單筆交易,占據了Illumina2010年全部產量的70%。

這也許是華大跟Illumina的唯一而又短暫的蜜月期,好景不長,隨后的兩年,華大跟Illumina的關系開始急轉直下。

對于這段歷史,一位華大的管理層曾對媒體表示,原本Illumina 出售給華大的儀器價格就比北美市場的售價高出一倍,但后續出售給華大的試劑,仍不斷提價,每年的漲幅約為4%,而且到貨時間不定,損壞的儀器也未及時地維修,嚴重影響華大與下游機構的合作和科研進展。

除此之外,在華大準備按國家規定,基于購買的Illumina設備向國家監管部門申請基因測序設備注冊審批時,遭到了Illumina的消極對待。

在基因行業的資深人士看來,Illumina這樣做的主要原因在于,華大已經在中下游測序服務領域占據了較大的份額,Illumina作為上游企業,希望通過設備和技術壁壘,“壟斷“整個產業鏈條的話語權,而消極對待這位大客戶,核心是為了遏制華大的快速發展。

2011年至2012年,因上游設備受限,華大的測序服務業務遭遇了前所未有的阻力。遭遇到“卡脖子”的切膚之痛,被按下“暫停鍵”的中國基因測序儀開發被再次啟動。

國產測序儀曙光初現

在芯片領域,上游受限的“卡脖子”情況司空見慣。比如近期發生的日本停止給韓國供應原材料,也讓韓國公司頗為被動。

基因領域同樣如此。汪建等人清清楚楚地看到了技術壁壘所帶來的威脅,但同時存在的矛盾在于,解決這個問題的路徑艱難且狹窄:要么從零開始做研發,要么與擁有技術產權的上游制造商展開合作。

通過自主研發儀器是華大首先考慮的方式。但因為測序儀制造屬于資金密集和技術密集領域,需要長時間的技術積累,自主開發難度太大。

因此退而求其次,收購成為唯一可行且現實突破路徑。但收購的標的在何處呢?

在當時,除了Illumina,測序儀產業鏈上的公司并不多,Complete Genomics、Thermo fisher、羅氏等算得上是測序儀領域的優質企業。

不久后,機會來了。

2012年,華大收到了Complete Genomics(以下簡稱CG)的公司的收購邀請函。這是一家位于硅谷的公司,地處美國加州山景城。

雖然Illumina已經是明星公司,但CG在技術實力方面,也頗為硬核。CG成立于2005年,具備自主研發測序儀的能力,且有測序儀產品,但它只提供測序服務,不售賣測序儀。在它的創始人看來,這能降低科研工作者在設備上的經費和時間投入,把更多的時間用在研究本身。

《科學》雜志曾于2009年刊登了CG、哈佛醫學院和華盛頓大學的研究人員的科研成果,他們完整地測序和分析了三個人的全基因組序列,在保證精度的同時,成功地將個人基因組測序的成本降至 1726 美元。

其中的奧秘便是CG獨特的聯合探針錨定聚合等關鍵性技術,一次測序每臺機器能獲得1000Gb的數據。

雖然技術先進,但CG的商業運營并不是太順暢,作為納斯達克上市公司,CG在產品商業化上面臨來自投資人與產業環境的雙重壓力。

在資金短缺的情況下,CG于當年6月宣布尋求戰略合作和并購買家。在華大之外,Illumina等廠商均表達了收購意愿。

“CG與華大的目標相近,優勢互補。華大能獲得測序儀專利技術,比如聯合探針錨定聚合的關鍵性技術,還能擺脫 Illumina 對其發展的束縛,獲得主動權,降低測序成本”,一名基因行業高層人士對界面新聞記者表示。

在CG的創始人Radoje Drmanac博士看來,Illumina主要出售測序工具。相較而言,華大才是數十家表達收購意愿的機構中最完美的合作者。華大不僅會沿用和大力發展CG獨特的測序技術,還可以為CG提供從基因組到蛋白質組學的整體解決方案,這是CG想要的發展方向。

曙光初現,但即便是你情我愿的收購,中國基因測序儀的“萌芽”也需要沖破重重“鐵閘”。

0.05美元之差的驚魂收購

“華大并沒有 100%的成功把握”,一名參與當時交易的人士曾在事后對媒體披露。

中國民營機構收購海外納斯達克上市公司,并沒有成功先例可循。此前華為、中興以及中海油在美國的收購計劃都因為各種阻撓而最終失敗。

就在華大宣布收購 CG 之前,三一重工在美國投資風電站的計劃剛被拒絕。這也為收購 CG 增添了新的壓力。此次收購風險高,不確定性大,競爭者強大。

其中,競爭者 Illumina 便是最大的不確定性之一。同為具有測序設備生產能力的企業,Illumina是 CG 的競爭者, Illumina 以其強大的市場占有率成為基因產業上游的領頭羊。兩家測序儀生產商都有自己獨特的核心技術,如果 Illumina 擁有CG,或許會為了鞏固自己的技術地位而讓 CG 的技術在市場上消失。

在并購前夕,Illumina開始向CG 提起?訟,告它侵犯自己的專利權。這一“策略”一時讓華大進退兩難——如果這一侵權成立,華大看重的聯合探針錨定聚合的關鍵性技術,將不再為 CG 所有,收購將變得毫無意義。

同時,CG 隨時面臨破產風險,一旦CG 在收購尚未完成前宣布破產而被拍賣,華大便再無收購的可能。面對這一風險,幾方人員都在等待靴子的落地。

競拍要求參與者對每股價格進行報價,價高者得。“這意味著如果報價比對手高出很多,雖然能讓對手出局,但也會提高收購成本。而如果報價比對手低,出局的便是自己”,

華大的財務團隊經過估算給出了 3 美元的建議價格,而此次收購的財務顧問花旗則給出了 3.7 美元的報價。

上述參與過交易的人士回憶,華大最終給出了3.15美元的報價,奇妙的是,這一報價以 0.05 美元的優勢擊敗 Illumina。華大與 CG 達成每股 3.15 美元的收購協議。

2013 年 3 月 18 日,華大以 1.17 億美元的價格完成對 CG 的收購。這一全額收購方式既保留了 CG 的完整性,也讓華大獲得CG 的專利技術,并迅速完成技術升級、產業升級,得以在測序服務之外,在上游測序設備領域突破布局。

僅僅有了CG公司的專利和早期技術,并不意味著就能直接轉化出量產且成功的國產基因測序儀,不然該公司也不會選擇出售的道路。

當時的項目組成員,拿到CG公司的基因測序儀原型時曾感到一籌莫展:設備整體設計精密、追求硬件系統的完美,但也造就了重達兩噸的個頭和數千萬元的售價,從定位上和產品形態上,像極了“超算”。

在華大工程師看來,追求極限的原有設計,在早期測序儀集中在少數玩家的情況下比較適合,但是在測序儀逐漸普及到許多企業客戶、高校和臨床醫院的時候,更需要性價比高、更靈活而同樣精確的“臺式機”、甚至“筆記本”。

這也最終成為中國基因測序儀潛心突破的“路線圖”。

在收購了CG三年之后,2016年4月,深圳華大智造科技有限公司成立,這是華大集團為了上游測序儀產業而獨立設置的業務板塊。

《財新》的報道指出,華大與Illumina的專利爭議上,華大的測序信號放大技術正是來自于美國CG公司創始人Radoje Drmanac。

這幾年來,華大智造發展迅猛,根據其官方提供的數據,成立三年來收入復合增長率超過200%,中國市場占比超過三分之一。

截至2019 年 9 月,華大智造測序儀全球裝機量突破 1200 臺,用戶超 300 家,遍布24個國家及地區。截至 2019 年 8 月,基于華大智造測序平臺累計產出數據超28Pb,發表高水平論文超500篇。

國產替代也開始了,數據顯示,2014年-2016年,華大從Illumina的采購金額分別為1.96億元、1.99億元和1.38億元,在當年的采購額中分別占比40.46%,44.27%和25.93%,而在2017年,華大對Illumina的采購額同比下降30.65%。與此對應的媒體報道是,華大表示在2017年公司內部已“完全實現自主替代”。

目前,全球只有兩個國家、三個公司可以量產臨床級別的高通量基因測序儀,分別是Illumina、華大智造、Thermo Fisher。

國產基因測序儀,就是在這樣一個寡頭之爭的環境中,破局伊始,就開啟了技術與專利的大戰。

征途剛剛開始

“尼克松先生,你能攻克癌癥。”

1969 年,拉斯克醫學獎創建人瑪麗?拉斯克(Mary Lasker)花了 2.2 萬美元登了這個廣告,巨大的標題幾乎占了《紐約時報》的整個版面。

標題下方還寫有一句話,“我們就快找到解藥了,只缺把人送上月球的那種決心、資金和全盤計劃”,這句話來自被公認為癌癥研究教父的波士頓醫生悉尼?法伯(Sidney Farber)。在人類基因組計劃中,美國每年準備斥資2億美元投入這個項目,預計15年完成。

1984 年 12 月,在美國猶他(Utah)州阿爾塔(Alta)的一個小會議室里,美國能源部召集起來的一眾遺傳學頂尖科學家們正討論如何探索美國在日本廣島投下第一顆原子彈后,居住在下風口的人口中基因突變的發生情況。但眾人經過長久的討論,也并未得出任何可行的方法。

幾十年的基因探索,決心有了,資金到位,計劃周全,但人類的基因仍舊沒有獲得完美的解答。

“人類對于自己的了解可能還只是區區1%”,一名基因行業人士對界面新聞記者說。

基因領域的人都明白,目前整個行業最需要做的,還是要想方設法讓測序數據通量不斷增大,價格再不斷下降,這是基因科技最終能走向大眾唯一,核心,必要的條件。

測序成本的新一輪競爭已經再次開始,這一次的“主角”換成中國基因測序儀。前文提到已正式交付的國產超高通量測序儀DNBSEQ T7,已將每Gb的測序成本降低至約5美元,這也是目前全球最低的測序成本。

在2018年天津達沃斯上,福萊特利與汪建見面了,他們在一場論壇上成為了嘉賓,和諧而自由地表達各自的見解,就像一對老朋友一樣在場上談笑風生。

他們倆的心理應該都明白,50年基因探索,其實征途才剛剛開始。技術層出不窮,周期不斷壓縮、成本逐年下降。這個行業從不乏新玩家,因循不同的技術路線, Oxford Nanopore等公司正成為市場的追趕者,一如當年的Illumina和華大。

最重要的是,中國基因測序儀,在幾經波折,蓄力潛行20年后,終于走上世界舞臺,初試啼聲。

(本文素材來自界面,有刪減)

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