專訪 | 李毓龍研究員:開發新型探針,精準追蹤“看不見、摸不著”的神經遞質
2019/05/14
如何在擁有數十億個神經細胞、數萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經遞質的釋放,是長久以來困擾科學家的一個難題。

人的大腦由數十億的神經元組成,后者又通過數萬億的突觸組成復雜的神經網絡。不同種類的神經元經過或遠或近的投射,通過突觸與其他神經元進行信息交流,實現感知覺、決策和運動等高級神經功能。

如何在擁有數十億個神經細胞、數萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經遞質的釋放,是長久以來困擾科學家的一個難題。

在幾年的艱難攻關下,北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心、麥戈文腦科學研究所研究員李毓龍團隊取得了重大突破,成功開發出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針,精確檢測神經遞質乙酰膽堿和多巴胺的“一舉一動”。

近日,在冷泉港亞洲舉辦的2019-弗朗西斯?克里克系列會-變革中的神經科學的現場,生物探索有幸采訪到了李毓龍研究員。


李毓龍研究員

由于神經系統的復雜性及其功能的重要性,讀書時期的李毓龍就對神經系統產生了濃厚的興趣,并且喜歡通過定量的方式來研究這種復雜體系的動態變化。大腦功能的重要性讓李毓龍為之癡迷,所以他毅然選擇了神經科學這一領域。

相比于“愉悅分子”多巴胺,大家可能對乙酰膽堿比較陌生,但事實上它是最早被發現的一種神經遞質。李毓龍向生物探索詳細介紹說,肌肉收縮就是通過神經肌肉接口處的乙酰膽堿調控的,它的功能非常重要,除此之外,它在大腦中還有一些別的功能。神經生物學家將乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、腎上腺素、五羥色胺等化學分子稱為化學遞質。在神經系統中,上級的神經細胞和它下游的神經細胞或者別的靶點要互相通訊連接的時候,上游的細胞就會釋放這些化學物質,然后表達相應受體的下游細胞通過感受這些物質,就可以判斷這個信號到底是興奮性的還是抑制性的。因此,乙酰膽堿在神經細胞的通訊中扮演信使的重要角色。

打破現有局限

正如前文所說,在擁有數十億個神經細胞、數萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經遞質的釋放極其困難。傳統的檢測方法,主要是通過微透析對腦脊液進行采樣并結合生化檢測、或者通過碳纖電極進行記錄等。“因為這些通訊連接間的信號傳遞很快,且不同的細胞釋放的通訊分子也不一樣。” 李毓龍形象地打比喻道,“我們不知道是什么時候給的命令,命令說的是什么,花了多長時間,這大大限制了我們對大腦功能的研究。”

善于思考、喜歡探索新技術的李毓龍看到這一現狀后,萌發了開發新型神經遞質檢測工具的念頭。他反復思考,是否可以有新的手段能夠更加非損傷性地、更快地、更特異性地去檢測這些重要的神經遞質通訊分子。

然而,這一嘗試猶如摸著石頭過河,充滿不確定性。從理論上說,開發新型探針是可行的,但是生物體系極其復雜,不到最后一刻,李毓龍自己也不確定能否成功。好在他的團隊成員勤奮努力,最終功夫不負有心人,成功做出新型探針。相關論文分別發表在國際學術期刊《Nature Biotechnology》和《Cell》等雜志上。這也讓李毓龍倍感自豪和驕傲。

具體來說,他們將熒光蛋白與特異性的人源神經遞質受體巧妙地進行分子水平的融合和改造,開發出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針,具有高靈敏度、分子特異性、精確的空間分辨率和亞秒級響應速度,可在活體果蠅、斑馬魚、小鼠的大腦中實時檢測多種行為模式中相關神經遞質的變化。在李毓龍看來,這種新型探針的應用極其廣泛。

未來研究聚焦

當然,開發出這樣的新型探針只是完成冰山一角,事實上還有很多其他重要的神經化學分子,比如說小肽類、脂類等等,關于它們的動態變化情況我們仍然一無所知。所以,李毓龍團隊正在積極開發更多新的神經遞質和調質的熒光探針,目前已在去甲腎上腺素、五羥色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神經肽的探針開發工作中取得了重要進展,這將為研究大腦的功能提供重要的工具。

李毓龍希望用新型探針去研究新的神經生物學的問題。他說道,“比如說疾病的情況下,一些特殊的突觸神經元的調控是發生了什么樣的紊亂等問題。因為目前大多數精神類的疾病,細究起來,我們其實不知道具體是在細胞還是環路,亦或是分子層面上出現了問題。包括一些治療疾病的方法,如一些藥物可以使病情緩解的作用機制等我們也都不清楚。我覺得,通過這些新型的研究方法,我們能夠了解神經系統是如何參與這種具體行為學的調節,這樣才能更好的對癥下藥。”

隨后,他進一步舉例說明。近日,美國FDA發布公告,批準一款治療抑郁癥的新型鼻腔噴霧藥物——Spravato(Esketamine)上市。這是數十年來首個進入美國市場的重度抑郁癥治療藥物。相比于目前可能需要數周或者數月才能發揮效果的抗抑郁藥,它可在數小時內發揮作用。李毓龍指出,“盡管藥物在體外的實驗上可以作用一堆不同的受體和細胞,但大腦的神經系統很復雜,有上億個神經細胞,它的突觸還有調控這些突觸連接的分子也有很多。事實上我們不知道它怎么樣起作用的,這對于我們是一個挑戰。如果能搞清楚藥物作用的分子機制以及真正起藥效的靶點,從基礎研究上我們就可以知道比如說控制人的情緒的環路是什么? 另外在這個基礎上延伸到別的疾病,這樣可以為我們提供更多的線索。”

對腦計劃的期許

對于近年來興起的腦科學熱潮,李毓龍也有所關注,尤其是中國腦科學計劃的動向。他表示,自己就是做神經科學研究,所以能有這樣一個腦計劃是好事。大腦是最復雜的器官,特別需要不同學科的交叉去研究大腦工作的機制,這樣可以從長遠上幫助我們提高解決疾病問題的能力。

然而事實上,我國在神經科學上總的研究的體量,相比歐美來說還是相對較小。隨著中國腦計劃的進一步發展,李毓龍認為這是一個很好的機會,能夠推動我國神經科學研究隊伍的建設,更好的吸引科學家特別是青年人去研究這個世界上最復雜的一個器官。

與此同時,冷泉港亞洲這樣高水平的學術會議,也為國內外一流的科學家提供了交流最新研究成果的機會,是一個非常好的溝通交流平臺。

參考資料:

[1]李毓龍團隊成果入選2018年度“中國生命科學十大進展”

[2]重癥抑郁新藥上市!FDA批準新款鼻腔噴霧制劑,可快速起效


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